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Nature医学:再生胰腺β细胞的新药
在1型和2型糖尿病中,体内产生胰岛素的β细胞数量在减少,胰腺不得不拼命产生人体所需的胰岛素。因此,科学家一直在苦苦寻找各种方法,来产生新的β细胞,或寻找β细胞的替代,或刺激β细胞体内再生。

最近,美国西奈山伊坎医学院的研究人员,在JDRF(1型糖尿病研究基金组织)和国立卫生研究院的资助支持下,筛选了超过100,000种潜在的药物,发现只有一种药物——骆驼蓬碱(harmine),可驱动产生胰岛素的人类β细胞进行增殖,相关研究结果发表在三月九日的《自然医学》(Nature Medicine)。

糖尿病是由于胰腺中的β细胞分泌过少的的胰岛素造成的,胰岛素是使血糖水平保持在正常范围内的激素。这种疾病影响着全球3.8亿人,并导致重大的并发症:心脏病、中风、肾衰竭、失明和截肢。

西奈山伊坎医学院的这项新研究发现,在培养物中,骆驼蓬碱可驱动成人β细胞持续分裂和增殖,多年来该领域一直都未完成这一壮举。此外,骆驼蓬碱处理可使β细胞的数量增至三倍,在模拟人类糖尿病的三组转基因小鼠中能够更好的控制血糖。

本文资深作者、伊坎医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所主任Andrew Stewart博士说:“我们的结果提供了大量的证据表明,骆驼蓬碱类药物可使人体胰岛β细胞进行增殖,对糖尿病治疗有重要意义。虽然我们仍然有很多工作要做,来提高骆驼蓬碱和相关化合物的特异性和效价,我们相信这些结果是未来更有效治疗糖尿病的关键一步。”

生产胰岛素的β细胞丧失,一直被公认为是1型糖尿病的一个原因,1型糖尿病患者的免疫系统会错误地攻击并破坏β细胞。近年来,研究人员得出结论:功能性β细胞的缺陷也可能对2型糖尿病的促成很重要。因此,开发药物增加健康β细胞的数量,是糖尿病研究的一个主要目标。

当人类发育时,每一个细胞都分裂成两个细胞,从而导致器官形成时在下一代产生更多的细胞。在胰腺β细胞的情况中,大部分的β细胞增殖爆发在生命的第一年,然后在童年期下降,从而留下有限的供应维持一生。在这次增殖爆发中,一个儿童大约2%的的β细胞在任何一个时间都会分裂。目前的研究发现,在细胞和动物实验中,去氢骆驼蓬碱能够重新创建大致相同数量的β细胞分裂。

增加β细胞的供应似乎是一种显而易见的方法,过去科学家们已经尝试这样做,但是获得的成功有限。也许是由于其独特的遗传程序,成人β细胞强烈抵制推动它们分裂的任何措施。

在过去的几年里,Stewart博士和他的同事们解开了驱动β细胞增殖的基因和信号通路,并用基因治疗证实了所提出的机制。根据目前的研究结果,他们认为,一种特定的酶——“双重特异性酪氨酸激酶-1A(DYRK1A)”,可能是去氢骆驼蓬碱的靶标。根据这一发现,DYRK1A成为药物开发的靶标。

本文第一作者、伊坎医学院医学、内分泌学、糖尿病和骨骼疾病助理教授王鹏(音译,PengWang)说:“我们发现,骆驼蓬碱,可能通过与DYRK1A相互作用,增加其他已知的细胞分裂驱动因子的水平,这些驱动因子包括c-MYC蛋白,该基因是我们将骆驼蓬碱作为一种潜在疗法的筛选基础。”

王博士说,研究小组设计了一种传感器,当任何化合物激活负责打开c-myc基因的启动子DNA片段时,传感器会发光(因为一个萤火虫基因)。研究人员在高速机器人筛选中,分析了超过100,000种化合物,骆驼蓬碱是86种化合物的其中一种,可导致明亮的光辉,是唯一一个导致β细胞增殖的化合物。对一些研究人员来说,c-MYC通路似乎是β细胞再生一个不太可能的治疗靶标,因为过去的研究发现,它在高剂量活性时会导致β细胞死亡。然而,目前的研究发现,去氢骆驼蓬碱仅引起c-MYC水平的适度增加,没有β细胞死亡。

现在,研究小组将把重点放在改造骆驼蓬碱及其同系物(harmalogs),以发现只靶定β细胞的候选药物。

骆驼蓬碱来自于一种生长在中东和南美洲的开花植物(称为骆驼蓬)。基于骆驼蓬碱的药物开发,需要处理其已知的对大脑的精神影响,这也许可以解释其在宗教仪式上的传统使用和作物药物的用途。

JDRF再生研究项目主任Patricia Kilian 博士表示:“我们认为,β细胞的再生对于最终治疗1型糖尿病,将发挥关键作用,JDRF乐于支持Stewart博士的研究,来再生人类的这些细胞。如果成功的话,这项早期研究可以恢复1型糖尿病患者的β细胞,实现未来摆脱胰岛素治疗的梦想。”

转自:http://www.ebiotrade.com/

high-throughput chemical screen reveals that harmine-mediated inhibition of DYRK1A increases human pancreatic beta cell replication
Abstract: Types 1 and 2 diabetes affect some 380 million people worldwide. Both ultimately result from a deficiency of functional pancreatic insulin-producing beta cells. Beta cells proliferate in humans during a brief temporal window beginning around the time of birth, with a peak percentage (~2%) engaged in the cell cycle in the first year of life. In embryonic life and after early childhood, beta cell replication is barely detectable. Whereas beta cell expansion seems an obvious therapeutic approach to beta cell deficiency, adult human beta cells have proven recalcitrant to such efforts. Hence, there remains an urgent need for antidiabetic therapeutic agents that can induce regeneration and expansion of adult human beta cells in vivo or ex vivo. Here, using a high-throughput small-molecule screen (HTS), we find that analogs of the small molecule harmine function as a new class of human beta cell mitogenic compounds. We also define dual-specificity tyrosine-regulated kinase-1a (DYRK1A) as the likely target of harmine and the nuclear factors of activated T cells (NFAT) family of transcription factors as likely mediators of human beta cell proliferation and differentiation. Using three different mouse and human islet in vivo–based models, we show that harmine is able to induce beta cell proliferation, increase islet mass and improve glycemic control. These observations suggest that harmine analogs may have unique therapeutic promise for human diabetes therapy. Enhancing the potency and beta cell specificity of these compounds are important future challenges.

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