service@tgs.org.cn

0755-66814606

首页 >市场与支持 > 行业动态
Nature揭示p53全新功能
CHARGE综合征(CHARGE syndrome)是一种罕见的先天性症候,缩写CHARGE的每个字母分别代表了这一症候最常见的一些症状:眼缺损、心脏缺陷、后鼻孔闭锁、生长和/或发育迟缓、生殖和/或泌尿系统异常,耳畸形及耳聋。每1万名新生儿中就有一位罹患这种综合征。

最初,研究人员调查的是p53蛋白的肿瘤抑制特性,而非探究这种发育障碍。但当小鼠模型形成一组奇怪的缺陷时,研究人员追踪一连串的线索,将p53与CHARGE综合征关联到一起。

这项研究在线发表在8月3日的《自然》(Nature)杂志上。资深作者是斯坦福大学医学院放射肿瘤学和遗传学教授Laura Attardi博士。

论文的主要作者、斯坦福大学前研究生Jeanine Van Nostrand博士说:“这真是一个极大的惊喜且非常有趣。以往从未证实过P53在CHARGE综合征中起作用。”

细胞质量控制调控因子

起初研究人员构建出了一种表达突变p53蛋白的小鼠模型,旨在调查p53在抑制肿瘤方面的表现。让他们感到惊讶的是,只表达突变p53蛋白的小鼠存活下来。那些携带了一个拷贝突变p53以及一个拷贝正常p53的杂合子小鼠,形成了CHARGE的一些症状,并死于子宫内。

P53是一种细胞质量控制调控因子。当它识别出病变细胞时,它会触动其他的蛋白质来杀死细胞或是阻止细胞分裂。在发育人体或小鼠中,其他一些蛋白可关闭p53使得它不会无意中杀死一些重要的细胞。研究人员构建的这种突变p53其off开关存在缺陷,它也无法与其他的蛋白质沟通来激发细胞死亡。因此,只包含突变p53的小鼠能够存活至成年期。

但当小鼠拥有一个拷贝的突变p53基因以及一个拷贝的正常p53时,生成的蛋白质形成了杂合蛋白。这些杂合p53蛋白不能被关闭,但它们保留了触动细胞死亡的能力。有趣的是,这些蛋白只影响某些类型的细胞,引起CHARGE综合征的一些症状。Attardi说,结果表明p53有可能在其他的发育障碍中发挥了作用。

Attardi说:“它再次说明了p53必须受到严格的调控。它需要在适当的时间和地点被开启。如果不是这样的话,它就可能造成损害。”

CHARGE与基因突变相关联

尽管一直以来将CHARGE综合征与CHD7基因突变关联在一起,其机制仍是一个谜题。Attardi研究小组探讨了p53与CHD7的联系。他们发现CHD7蛋白可以让p53保持关闭。

论文的共同作者、密歇根大学医学院儿科学与人类遗传学教授、CHARGE专家Donna Martin博士说,通过将p53与CHARGE综合征关联到一起,该研究阐明了有可能利用来开发CHARGE疗法一些分子信号通路。

转自:http://www.ebiotrade.com/

Inappropriate p53 activation during development induces features of CHARGE syndrome

CHARGE syndrome is a multiple anomaly disorder in which patients present with a variety of phenotypes, including ocular coloboma, heart defects, choanal atresia, retarded growth and development, genitourinary hypoplasia and ear abnormalities1. Despite 70–90% of CHARGE syndrome cases resulting from mutations in the gene CHD7, which encodes an ATP-dependent chromatin remodeller, the pathways underlying the diverse phenotypes remain poorly understood2. Surprisingly, our studies of a knock-in mutant mouse strain that expresses a stabilized and transcriptionally dead variant of the tumour-suppressor protein p53 (p5325,26,53,54)3, along with a wild-type allele of p53 (also known as Trp53), revealed late-gestational embryonic lethality associated with a host of phenotypes that are characteristic of CHARGE syndrome, including coloboma, inner and outer ear malformations, heart outflow tract defects and craniofacial defects. We found that the p5325,26,53,54 mutant protein stabilized and hyperactivated wild-type p53, which then inappropriately induced its target genes and triggered cell-cycle arrest or apoptosis during development. Importantly, these phenotypes were only observed with a wild-type p53 allele, as p5325,26,53,54/− embryos were fully viable. Furthermore, we found that CHD7 can bind to the p53 promoter, thereby negatively regulating p53 expression, and that CHD7 loss in mouse neural crest cells or samples from patients with CHARGE syndrome results in p53 activation. Strikingly, we found that p53 heterozygosity partially rescued the phenotypes in Chd7-null mouse embryos, demonstrating that p53 contributes to the phenotypes that result from CHD7 loss. Thus, inappropriate p53 activation during development can promote CHARGE phenotypes, supporting the idea that p53 has a critical role in developmental syndromes and providing important insight into the mechanisms underlying CHARGE syndrome.


服务
RNA产品
动植物重测序
微生物产品
表观产品
疾病研究
蛋白组学研究
科学
发表文章
关于我们
公司简介
文化与价值观
联系我们
招贤纳士
招聘需求
在线求职
扫一扫,关注我们
 

地址:深圳市盐田区大百汇科技园9层B区   

电话:0755-66814606

©2018 @深圳市恒创基因科技有限公司 粤ICP备14082833号